曾為阿爾茲海默病治療領域帶來曙光的Aduhelm在上市三年後被放棄。當地時間2024年1月31日,美國渤健公司(BIIB.US)宣佈會重新安排其在阿爾茲海默病(Alzheimerdisease,AD)領域的資源,將停止阿爾茲海默病治療藥物Aduhelm(通用名aducanumab,阿杜那單抗)的開發和商業化,將所有權利歸還發明該藥物的瑞士藥企Neurimmune。
渤健還將終止一項名為Envision的臨床研究。Aduhelm於2021年6月獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)“加速批準”上市,那是自2003年以來,FDA首次批準阿爾茲海默病新藥上市。根據FDA的要求,渤健需要在Aduhelm上市後進行4期驗證性研究,即Envision研究。
渤健在公告中表示,通過移交Aduhelm,公司將為Leqembi(通用名lecanemab,侖卡奈單抗)的開發騰出資源。Leqembi由渤健和日本衛材藥業合作開發,於2023年7月獲FDA“完全批準”上市,為20年來首款獲FDA完全批準的阿爾茲海默病新藥。此外,渤健還將加速開發靶向tau蛋白的反義寡核苷酸(ASO)療法BIIB080和口服小分子抑制劑BIIB113。
阿爾茲海默病俗稱“老年癡呆癥”,是一種神經退行性疾病,多發於65歲以上人群,患者通常會出現記憶力衰退、學習能力減弱、情緒調節障礙、運動能力喪失等癥狀。目前全球約有5000萬人罹患此病。
阿爾茲海默病被認為是新藥研發的“黑洞”,其發病機制至今未明,目前針對該疾病的藥物研發都是基於各種假說進行的,包括大腦β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、神經纖維纏結、神經炎癥、顱腦外傷等。Aduhelm和Leqembi都是基於β-淀粉樣蛋白假說開發的單克隆抗體藥物。
美國藥品研究和制造商協會(PhRMA)的一份報告顯示,過去20年間,研發治療和預防阿爾茲海默病藥物的嘗試失敗約146次,投入超6000億美元研發費用,失敗的臨床藥物超過300種,失敗率高達99.6%。
一款爭議不斷的藥物
Aduhelm的研發和上市之路充滿爭議。
2005年,在瑞士阿爾卑斯山舉行的一場科學峰會上,Neurimmune公司的研究人員制定一項計劃——通過研究那些高齡而未患癡呆癥的人來尋找阿爾茲海默病新療法。
他們選擇的方向是清除β-淀粉樣蛋白。β-淀粉樣蛋白是人體自己產生的物質,在健康人的大腦內可以被清除,但在人腦老化的過程中,它會在腦內過度沉積,形成有毒的斑塊,破壞神經細胞,導致認知功能受損。科學傢們針對這一現象展開大量研究,發現雖然可以成功減少或清除β-淀粉樣蛋白,但卻無法幹預患者的認知能力衰退,使“淀粉樣蛋白假說”蒙上陰影。
Neurimmune的研究人員發現,健康的老年人天然具有抗淀粉樣蛋白抗體,於是他們在實驗室中復制這種抗體,開發出Aduhelm。它能夠選擇性地與阿爾茲海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白沉積結合,然後通過激活免疫系統,清除患者大腦中的β-淀粉樣沉積蛋白。
2007年,渤健從Neurimmune引進Aduhelm,同年攜手衛材在全球范圍內合作開展該藥物的開發和商業化。
2015年,一項200人入組的小型安慰劑對照研究顯示,Aduhelm顯著減少阿爾茲海默病患者大腦中的淀粉樣斑塊,而且似乎減緩患者認知能力下降的進程。這項試驗出人意料的成功為阿爾茲海默病治療領域帶來曙光。
隨後,渤健開啟兩項設計思路相同的3期臨床試驗,分別為Emerge和Engage,共招募約3300名阿爾茲海默病患者。這兩項試驗旨在驗證使用Aduhelm治療18個月後,其減緩認知能力衰退的效果是否比安慰劑更好。
2019年3月,渤健披露前述兩項試驗相互矛盾的中期結果,在Emerge研究中,主要終點指標顯示出治療趨勢,而在Engage研究中,主要終點指標沒有統計學意義。當年3月21日,渤健承認Aduhelm的失敗,並宣佈中止兩項試驗。
但當時的渤健首席科學傢阿爾·桑德羅克(Al Sandrock)沒有放棄,通過深入研究原始數據,他認為無效分析是一個巨大的錯誤,Aduhelm可能有效。2019年春天,渤健發起一項名為“瑪瑙計劃”(Project Onyx)的秘密行動,以挽救Aduhelm。
2019年5月,桑德羅克聯系FDA神經科學主管比利·鄧恩(Billy Dunn),在一場神經病學會議上,兩人進行一場非正式會議。桑德羅克闡明Aduhelm可能減緩阿爾茲海默病進展的觀點,希望鄧恩可以幫助他將藥物推進上市。
隨後6個月,FDA和渤健合作收集和分析Aduhelm的數據,並納入擬上市申請中。這引起美國國會的註意,國會隨後對該過程展開調查,稱該過程“充斥著違規行為”,包括不恰當的合作和未公開的互動,引發國會對“FDA失誤的嚴重擔憂”。
2019年10月,渤健披露3285名實際入組的參與者的受試結果,Engage研究仍未顯示出治療意義,Emerge研究的高劑量組具有顯著的治療意義,與安慰劑相比,改善認知功能的主要終點指標——臨床癡呆評定量表(CDR-SB)評分減少22%。
基於這一結果,渤健向FDA提交Aduhelm的上市申請,但被FDA專傢委員會以壓倒性票數否決。
在2020年12月5日舉行的一場聽證會上,英國阿爾茲海默病協會(British Alzheimer‘s Association)對Aduhelm的有效性表示懷疑,而美國阿爾茲海默病協會(American Alzheimer’s Association)強烈建議FDA批準該藥物上市。
2021年6月7日,根據可使用生物標志物替代治療終點的加速批準原則,FDA不顧獨立專傢委員會的反對,加速批準Aduhelm上市,並表示該藥物適用於所有阿爾茲海默病患者,而不僅僅是臨床試驗所包含的早期阿爾茲海默病患者。這導致一名FDA專傢委員會成員辭職抗議,他稱這“可能是美國近代史上最糟糕的藥物批準決定”。
在上市前定價時,渤健聘請第三方機構對25傢保險公司和120名神經科醫生進行調研,測試他們對不同價格的反應。最終報告顯示,如果想讓更多的患者有藥可用,每年的費用應為15000-20000美元;如果想減少付款人和醫生的抵制,定價應低於40000美元/年;如果想收入最大化,定價應超過40000美元/年。
渤健最終為Aduhelm定價56000美元/年,引發神經學傢的憤怒,並直接影響到對Aduhelm的需求。獲批一個月後,渤健主動要求FDA限制Aduhelm的適應證范圍,表明該藥物僅適用於早期阿爾茲海默病患者。
Aduhelm的安全性也引發不少擔憂。除腦出血和腦腫脹外,FDA的不良事件報告系統(FAERS)在2021年12月首次報告4例接受過該藥物治療的患者被診斷為ARIA(淀粉樣蛋白相關成像異常),最為嚴重的一例是死亡。2022年,又有3例死亡病例被報告。
2022年初,衛材宣佈放棄Aduhelm,將該產品全權交給渤健,兩傢公司後來又共同推進同機制藥物Leqembi的研發。
商業化失敗並面臨強大對手
渤健放棄Aduhelm不是一個令人意外的決定。由於前述種種爭議,該藥上市後業績慘淡。從上市到2021年底,其銷售額僅為300萬美元;2022年全年,該藥的銷售額為480萬美元;2023年前9個月,銷售額不足1100萬美元。
在商業化成績不佳的情況下,繼續進行Envision研究是一種負擔。該試驗預計到2026年才能初步完成試驗,需投入的費用不菲。
渤健這兩年的總體業績並不樂觀。2022年,該公司全年營收101.73億美元,同比下降7%;2023年上半年營收49.19億美元,同比下滑4%,凈利潤為9.81億美元,同比下滑23.2%。2023年7月,渤健發佈“Fit for Growth”計劃,裁員上千人。
另一方面,阿爾茲海默病賽道“追兵將至”,迫使渤健不得不將有限的資源投入Leqembi。2023年7月6日,FDA宣佈完全批準Leqembi上市,使其成為20年來首款被FDA完全批準的阿爾茲海默病新藥。《科學》(Science)雜志將其列入2023年度十大科學突破之一。
與Aduhelm不同,Leqembi在臨床試驗中的有效性較為明確。Leqembi的3期臨床試驗數據顯示,在使用該藥物18個月後,主要療效終點(臨床癡呆量表評分)平均下降 1.21 分,安慰劑組平均下降 1.66 分(評分降低越少表示病情進展越慢),相當於Leqembi可延緩疾病進展27%。
2024年1月9日,中國國傢藥品監督管理局(NMPA)宣佈批準Leqembi在中國上市,商品名為“樂意保”。據北京日報報道,該藥將於2024年7月中旬在中國上市,預計定價2508元。
美國跨國藥企禮來(LLY.US)的Donanemab被認為是下一個最有希望獲批上市的阿爾茲海默病新藥,成為Leqembi的有力競爭者。2023年7月17日,禮來公佈Donanemab的3期臨床研究結果,該藥可使輕度癡呆患者認知能力下降速度減緩35%,使疾病進入下一階段的風險下降39%。
據悉,FDA已授予Donanemab生物制品許可申請(BLA)優先審評資格,如果進展順利,該藥預計將於2024年下半年獲批上市。據國傢藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)官網2023年11月14日公示,該藥物在中國的新藥上市申請已被擬納入優先審評。