不靠生殖細胞就創造生命，一直是生物學追求的目標之一。現在，清華大學在該領域一項突破性成果登上Nature：團隊首次發現一種“神奇藥水”，能把小鼠細胞重編程為一種全能幹細胞。全能幹細胞具有無限分化潛力，可以培養出任意一種器官或組織細胞。也就是不需要精子和卵子也能夠獨立形成生命。
清華大學藥學院將這一成果評價為“標志著全新的生命創造研究領域”。
從數千種化學藥物中篩選出3種
要理解這項研究的突破之處在哪，需要先瞭解一下幹細胞。
全能幹細胞 （totipotent stem cell）如受精卵和未分化的胚胎，可以被視作生命的起點，擁有無限分化潛能，可分化成所有的組織和器官。
而全能幹細胞一旦繼續分化，就會失去一部分潛能變成多能幹細胞 （pluripotent stem cell），無法再發育成完整個體。
多能幹細胞再分化下去可成為專能幹細胞 （multipotent stem cell），直到分化成各類組織和器官細胞，失去繼續分化的能力。
2006年，日本學者山中伸彌把小鼠皮膚細胞逆轉成多能幹細胞，並因此獲得2012年的諾貝爾獎。
這項成果屬於從0到1的突破，但還存在兩個問題，限制瞭研究向應用的轉化。
一個是多能幹細胞僅具備部分潛能，無法像全能幹細胞一樣發育成完整的生物個體。
另一個是早期使用基因重編程技術，是通過病毒載體把4種轉錄因子轉入小鼠細胞中。
不過後來很快發現，病毒載體會將外源性基因整合到宿主基因組裡，帶來很高的致癌風險。
山中伸彌之後，安全性更高的化學重編程技術被認為更具有臨床應用價值。
清華團隊這次研究，便是首次通過化學重編程，用小分子藥物組合誘導生成瞭全能幹細胞。
他們歷時6年，從數千種化學藥物中篩選出3種小分子試劑：TTNPB、1-Azakenpaullone和WS6。
按其首字母將這三種藥物合成的“神器藥水”命名為“TAW雞尾酒”。
這三種藥物單獨都能調節特定細胞的命運，如TTNPB是一種維生素甲酸受體激動劑，1-Azakenpaullone是糖原合成酶激酶-3β的抑制劑，WS6則是β細胞誘導增殖劑。
但三種藥物的組合能誘導全能幹細胞的聯合作用還是首次被發現。
團隊對經TAW誘導後的細胞分別在轉錄組、表觀組和代謝組水平上做瞭嚴格測試，證實其與小鼠2細胞胚胎階段的細胞相似。
其中數百個在全能幹細胞中常見的基因被開啟，同時多能幹細胞相關的基因在TAW誘導的細胞中處於沉默狀態。
在將TAW誘導的細胞註射到小鼠早期胚胎的實驗中，也驗證瞭其在體內分化成胚內和胚外譜系，具備發育成胎兒和卵黃囊、胎盤的潛力。
與之相比，此前研究中的多能幹細胞隻能發育成胎兒。
此外，TAW誘導的細胞在實驗室環境中可以保持全能性，實現體外自我復制，使更多關於生命起源的科學研究成為可能。
成果來自清華藥學院首任院長團隊
開展這項研究的是清華大學藥學院丁勝教授及其團隊。
其中，丁勝教授、劉康助理研究員、馬天驊副研究員為該論文共同通訊作者；胡妍妍、楊媛媛、譚彭丞為本文的共同第一作者。
△ 圖源清華大學藥學院：丁勝團隊研究成果主要參與者合影
清華藥學院成立於2015年12月，丁勝擔任首位院長。
他在誘導幹細胞方向有20多年的經驗——
他於1999年獲加州理工學院化學學士學位，於2003年獲斯克裡普斯研究所化學博士學位。
隨後，他曾在斯克裡普斯研究所、加州大學舊金山分校任助理教授、副教授等職。
值得一提的是，丁勝教授還參與創建瞭多傢生物技術公司。
2022年，丁勝與Joe Betts-LaCroix和Matt Buckley共同創立的Retro Biosciences抗衰老研究公司，還在4月份獲得瞭1.8億美元融資。
幹細胞領域成果集中爆發
近年以來，幹細胞領域的研究可謂方興未艾。
去年9月，日本東京大學的研究員用小鼠的多能幹細胞，在體外重組成雄性生殖細胞。
隨後，研究人員用生成的精子對雌鼠授精成功，並誕生瞭健康、有生育能力的後代。
研究成果論文在Cell Stem Cell期刊上發表。
今年3月，中國科學院和深圳華大生命科學研究院使用基因方法誘導出“最年輕”的人類全能幹細胞。
為何說最年輕？
因為該研究團隊用培養基生成的人8細胞期胚胎樣細胞（8CLC），相當於受精卵分裂至約第3天的狀態；而之前獲得諾獎的山中伸彌，誘導培養出的多能幹細胞，相當於受精卵發育5至6天的狀態。
成果論文發表在Nature上。
此外，北大鄧宏魁教授團隊使用化學重編程方法，對人類的體細胞重新編程，轉化為多能幹細胞。
化學重編程方法於13年由該團隊首次在小鼠細胞上實現，歷經9年後，這種方法終於應用於人類細胞，研究成果最終登上瞭Nature。
而清華丁勝教授團隊的這次研究成果，用化學重編程方法實現瞭多能幹細胞到全能幹細胞的逆轉，再次取得新的突破。
目前，這篇論文還處於未定稿的加速預覽狀態，經最終修訂後將正式見刊。
加速預覽是Nature的一個傳統，每周都會挑選幾篇重要論文提前與讀者見面。
果然這篇論文引起瞭相關領域學者的興趣。
得克薩斯大學西南醫學中心一位學者興奮於這篇論文僅用化學方法就能得到全能幹細胞的成果。以及驗證瞭他們之前的一個發現，不過對沒引用他們的文章有些微詞。
愛丁堡大學一位學者則認為擺脫對生殖細胞的依賴是一件大事。
不過看起來更關註此事的是日本學者。
畢竟除瞭祖師爺山中伸彌，幹細胞領域還出過一位因學術造假牽連導師自殺的小保方晴子。
論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9
參考鏈接：
[1]https://mp.weixin.qq.com/s/KuwpE9U5hSYV3Njh1vajQA
[2]https://mp.weixin.qq.com/s/15PKs727lo5TS2Jt4I-r5g
[3]https://www.technologynetworks.com/cell-science/articles/cell-potency-totipotent-vs-pluripotent-vs-multipotent-stem-cells-303218