近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準藍鳥生物公司（BLUE，股價5.81美元，市值4.48億美元）的Zynteglo基因療法。Zynteglo在美國的定價高達280萬美元（約合人民幣1908萬元），超過諾華制藥（NVS，股價84.92美元，市值1853.62億美元）的脊髓性肌萎縮基因療法Zolgensma的定價210萬美元，成為“史上最貴藥”。
該療法是一種一次性基因療法，也被稱為“beti-cel”，用於治療需要定期輸血的全部基因型β-地中海貧血。 這是FDA首次批準針對β-地中海貧血患者的基因療法。彭博社稱，對於這類患者來說，該療法“改變遊戲規則”。在此之前， 針對該疾病唯一可用的治療方法是依靠患者親人進行骨髓移植。
藍鳥生物是在基因療法的浪潮中誕生的，曾經，作為生物技術界的“寵兒”，華爾街投資者趨之若鶩，但如今，卻墜落至資金枯竭的邊緣。
在Zynteglo獲批上市這一消息的刺激下，藍鳥生物股價在當地時間8月17日上漲24%，次日盤前又一度大漲17%，不過18日收盤，股價下跌14.31%，報收5.81美元/股。截至19日收盤，股價小幅回彈，上漲2.75%，報收5.97美元。
如今，憑借這款“史上最貴藥”，藍鳥生物能重新“騰飛”嗎？
“改變遊戲規則”
今年6月份，FDA 顧問小組一致投票支持批準Zynteglo上市，稱這種治療的好處大於風險。據FDA，在後期試驗中，接受Zynteglo基因療法的患者中有89%可以不必輸血，並且沒有任何明顯的安全問題。
費城兒童醫院血液科負責人Alexis Thompson 表示，盡管該基因療法並非對所有人都有效，但大多數患者中的生活都發生巨大變化。費城兒童醫院在臨床試驗中就使用該療法進行治療。Thompson透露，在此之前，需要輸血的β-地中海貧血患者每2~4個星期就要在醫院裡待上4~6個小時，有時甚至需要住院過夜。
據報道，β-地中海貧血是最常見的單基因疾病之一，由於編碼β珠蛋白的基因發生突變，患者體內的血紅蛋白水平顯著下降甚至缺失，為生存，患者不得不終身接受輸血治療。雖然輸血可以暫時緩解與嚴重貧血相關的癥狀，包括疲勞、虛弱和呼吸急促，但治標不治本，並可能會出現因鐵過載和多器官損傷而導致的嚴重並發癥。
在過去十年中，美國輸血依賴型β地中海貧血患者的中位死亡年齡為37歲。
Zynteglo屬於一次性基因療法，通過慢病毒載體將β-珠蛋白基因導入到患者自身的造血幹細胞中，以生產正常的血紅蛋白，恢復紅細胞功能，從而顯著降低患者的輸血需求，在理想情況下，患者甚至不需要進行輸血治療。
據彭博社報道，對於大部分時間需要依賴定期輸血的β-地中海貧血患者來說，這種療法“改變遊戲規則”。
不過，FDA方面同時提示， 這種治療存在引發血癌的潛在風險， 雖然在Zynteglo的研究中沒有看到任何病例，但接受Zynteglo治療的患者應該對血液進行至少15年的監測。在Zynteglo給藥期間，還應監測患者的超敏反應以及血小板減少和出血情況。
史上最貴
無療效可獲80%費用報銷
據報道，在美國，根據目前的護理標準，輸血依賴型β地中海貧血患者的終生醫療費用高達640萬美元，每位患者每年的平均總醫療費用是普通人群的23倍。據藍鳥生物估計，美國約有1300~1500人患有β-地中海貧血疾病。
Zynteglo在美國的定價為280萬美元，而在2019年5月獲批在歐盟上市時，該療法的定價為157.5萬歐元（按當時的匯率，約合180萬美元）的定價。盡管當時在歐盟的價格相比現在還要便宜很多，但Zynteglo在歐洲的商業化進程卻也面臨重重阻礙。2021年4月，藍鳥生物因未能與德國政府達成價格協議，決定將基因療法Zynteglo暫時撤出德國市場，此後公司漸漸退出歐洲市場。
對於Zynteglo在美國市場的定價，FDA認為，其價格在獨立審查小組認為的具有成本效益的范圍。
據報道， 藍鳥生物在美國推出的付款模式是一次性預付款加上高達80%的風險分擔。如果患者在輸液後兩年內未能保持免輸血，患者或保險等商業機構將獲得80%的費用報銷。
藍鳥生物表示，美國大約有70%-75%依賴輸血的β-地中海貧血患者享受商業保險，公司正在與包括藥品福利管理機構在內的主要商業機構進行後期談判，同時也正在與一些州醫療補助機構合作。
Zynteglo將在今年第四季度正式在美國上市，由於收集細胞到靜脈註射需耗時70~90天，預計正式治療將於2023年第一季度啟動。
藍鳥生物有望“涅槃重生”？
上世紀70年代，基因治療的概念首次提出。到90年代，美國基因治療的臨床試驗如火如荼。1995年，美國出現第一個基因治療成功的臨床案例，基因治療開始備受矚目。
藍鳥生物就誕生於這個浪潮之中，1992年，麻省理工學院的兩名研究員創立藍鳥生物的前身Genetix Pharmaceuticals。
在隨後的數十年內，基因技術發展逐漸成熟，生物技術公司也越來越得到資本市場的青睞。藍鳥生物乘勝追擊，2013年登陸納斯達克，上市前定價為每股17美元，上市當日即上漲50%，接近每股26美元。到2018年時，該公司股價沖上最高點——231美元/股，而彼時，藍鳥生物還沒有產品正式上市。
直到2019年，藍鳥生物的基因療法Zynteglo在歐盟獲批有條件上市，但遭遇重大挫折後在2021年退出該地區。隨後，該公司另一款治療腦性腎上腺腦白質營養不良的基因療法Skysona也從歐洲市場撤離。
屋漏偏逢連夜雨。2020年5月，藍鳥生物與BMS聯合開發的用於難治性多發性骨髓瘤患者的CAR-T療法bb2121，因數據不足被FDA延遲批準。同年11月，藍鳥生物用於鐮刀狀細胞貧血癥（SCD）的基因療法LentiGlobin上市申請也被推遲一整年。
經歷多番挫折後，藍鳥生物就開始下坡路，其股價也一路下行。截至美股周四收盤，其股價較2018年的峰值暴跌97.5%。
記者查閱藍鳥生物近年財報發現，2019年、2020年和2021年，該公司凈虧損分別達到7.9億美元、6.2億美元和8.2億美元。藍鳥生物2021年財報顯示，該公司僅擁有約4.42億美元的可用現金和相關流動資產。
此番Zynteglo在美國的獲批或許有助於重振藍鳥生物的業務。彭博分析師Marc Engelsgjerd 在一份報告中寫道，“在經歷歐洲的失敗和美國監管的延誤後，該許可（為藍鳥生物）提供一條獲得可觀收入的途徑”。
根據藍鳥生物2021年的財報，藍鳥生物的三款基因療法——Zynteglo、Skysona和LentiGlobin都將迎來新的裡程碑，並有望為其帶來新的營收增長。目前，Zynteglo已經向市場邁出重要的一步。該公司認為，Skysona也有望在2022年被批準且獲得優先審查，同時LentiGlobin有望明年第一季度提交許可證申請。
中國企業也在開發地貧基因療法
β-地中海貧血，在全世界流行，同樣，在中國，地貧患者數量亦在增加。
2021年5月發表的《中國地中海貧血藍皮書（2020）》數據顯示，地貧基因攜帶者約占全球3.45億人口，而中國地貧基因攜帶者約有3000萬人，重型和中間型地貧患者人數在30萬左右，並且正以每年約10％的速度遞增。
由於血液資源有限和鐵螯合劑成本高昂，中國地貧患者僅有部分比例能維持規范輸血和規范去鐵治療，地貧患者的生存率明顯低於發達國傢。
目前，中國的企業也正在開發治療地貧基因療法。
據第一財經，今年8月16日，上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）宣佈，其針對輸血依賴型β-地中海貧血的基因療法產品“BRL-101自體造血幹祖細胞註射液”的臨床試驗申請，於當天正式取得中國藥監局藥品審評中心的批準。
雖然邦耀生物的BRL-101與藍鳥生物的Zynteglo都屬於基因療法產品，但兩者仍有差別，前者屬於基因編輯療法產品，後者屬於慢病毒基因療法產品。
邦耀生物表示，當前對於地貧傳統療法中，造血幹細胞移植是唯一可以根治β-地中海貧血的方法，但費用昂貴，且配型極其困難，僅有少部分患者能獲得移植，如果可以將自體造血幹細胞經基因校正後回輸到患者體內，則可以解決造血幹細胞來源不足及配型困難的問題，而CRISPR基因編輯技術的進展給這種治療策略提供可能。BRL-101是基於該公司自主研發的造血幹細胞平臺開發的基因治療產品，該平臺主要是利用基因編輯系統對患者的造血幹細胞進行基因修飾，修飾後的造血幹細胞回輸到患者體內，通過自我更新和分化重建修飾細胞群體，從而達到治療血液系統疾病的目的。
邦耀生物亦表示，相比其它β-地貧基因療法動輒上千萬，該公司的造血幹細胞基因療法更為高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范圍廣、治療效果顯著等優勢，可以做到一次治療終身治愈，並且成本可極大降低，有望成為更惠及大眾的療法。
在邦耀生物BRL-101宣佈獲批臨床之前，2021年1月，博雅輯因針對輸血依賴型β地中海貧血的在研產品ET-01也在中國獲批開展臨床試驗。同樣，ET-01也屬於基因編輯療法產品。