資深藥企人Derek Lowe抨擊AlphaFold:靠結構預測做藥“純屬自嗨”


DeepMind近日公佈AlphaFold的最新進展:已預測出超過100萬個物種的2.14億個蛋白質結構,幾乎涵蓋地球上所有已知蛋白質,再次刷新我們對它的期待。AlphaFold2橫空出世時的熱烈場景重現,再次在國內外的社交媒體上引發熱議。但作為“圈內人”的生命科學領域研究者們,對AlphaFold此次公佈的成果卻褒貶不一。

在此前潘毅、周耀旗、許東等幾位生物信息學領域的學者曾表示:AlphaFold蛋白質結構數據庫此次更新的海量數據中存在著部分結果結構不穩定、不能應用於研究中等問題。

加拿大蒙特利爾大學MILA實驗室唐建教授也向醫健AI掘金志表示,AlphaFold預測出的蛋白質對藥物研發的影響有限。

近期,美國一位制藥行業的資深專傢Derek Lowe博士發文,對外界尤其是媒體熱捧的AlphaFold進行一番吐槽。

Derek Lowe博士畢業於杜克大學,在大型制藥公司工作三十餘年,從事治療精神分裂癥、阿爾茨海默氏癥、糖尿病、骨質疏松癥和其他疾病的藥物發現項目。

Derek Lowe

上周,Derek Lowe在英國皇傢化學學會(Royal Society of Chemistry)的網站上發佈一篇文章。

他旗幟鮮明地指出:AlphaFold不會帶來藥物研發領域的革新。

以下為Derek Lowe的文章,雷峰網(公眾號:雷峰網)做不改變原意的整理。

長期以來,蛋白質結構預測一直被認為是計算生物學中最困難的問題之一。

但是在過去的一兩年中,AlphaFold在這方面的工作上取得顯著的進步,預測出絕大部分人體蛋白質的組織結構。

如果放在十年前,這樣的成果就像科幻故事一樣。

我並不想否認AlphaFold取得的成果,但是一些新聞報道錯誤地理解AlphaFold這一成果的意義。

我們並沒有在理解“蛋白質為什麼會這樣折疊”方面取得巨大飛躍。

蛋白質結構通常情況下以線圈、環或片狀的形態存在,但為什麼不繼續深入其中進行研究?

如果隻在目前的層面上進行研究,將無法發現許多隱秘的答案。

我們早就擁有成千上萬的新蛋白質結構預測結果,絕大部分是正確的。而且,盡管有一些例外,它們似乎確實大部分是正確的。

AlphaFold的算法在面對無序的蛋白質區域時會無法正常工作,AlphaFold的整個計算技術都建立在尋找已知結構的類比上,在沒有可比較結構的情況下,AlphaFold也無計可施。

一部分無序的蛋白質在各種蛋白質的影響下能夠進行有序排列,但也有一部分蛋白質在任何條件下都從未出現過有序的結構。

當蛋白質無法形成有序結構的時候,就超出AlphaFold的計算能力。

AlphaFold提供其結構預測的置信度。深藍色結構的置信度更高,而黃色和橙色結構的置信度較低

需要強調的是,通過AlphaFold,我們得到的是蛋白質結構的預測,而非真正的蛋白質結構。

AlphaFold是很實用的蛋白質預測方法,但通過X射線、核磁共振或冷凍電鏡等方式獲取蛋白質的實際數據,才是確定其準確性的唯一方法。

但由於構象的靈活性,即使是實際數據也無法完全代表其準確性。

這正是媒體報道中誇大AlphaFold蛋白質結構數據庫對藥物研發影響的地方。

在小分子配體的存在下,蛋白質結構會發生變化和滑動,有時細微有時劇烈,但AlphaFold還無法預測這些變化。

也許最終能夠找到這些問題的算法解決方案,但到目前為止,還沒有足夠多能夠與小分子配體結合蛋白結構。我們需要的數量非常多。

有大約20種不同的蛋白質側鏈需要考慮,但小分子結構的數量如此巨大,相比之下幾乎是無限的。

還有一點,聽起來很刺耳(盡管這是真的):在藥物研發的過程中,對蛋白質結構的解,鮮少影響研發進度。

因為研究者們通常在使用純蛋白或活細胞進行檢測的基礎上運行項目。檢測數據則代表著化合物是否符合研究者的要求,以及是否隨著新化合物制造而表現更好。

蛋白質的結構可能會對研究者們下一步制造什麼化合物有所啟發,但也可能沒有任何幫助。

歸根結底,來自真實生物系統的真實數字才是最重要的。

隨著藥物研發項目的進行,這些數字涵蓋藥代動力學、新陳代謝和毒理學的檢測,這些都無法真正從蛋白質結構水平上處理。

激流之後往往才是最終的瀑佈。

新藥在最後的臨床環節失敗,往往是因為我們選擇錯誤的靶點或其他難以預料的原因。

而蛋白質結構預測對減輕這兩種風險都無濟於事,這就是藥物研發的臨床失敗率高達85%的原因。

蛋白質結構預測的確是一個非常棘手的問題,但藥物研發中面臨的風險明顯難度更甚。

Derek Lowe這篇文章發佈後,也引發兩派讀者的討論。

支持他的讀者認為,在研究中的確應該考慮到柔性蛋白質的影響,因為構象狀態的變化需要逐案理解。蛋白質-蛋白質和蛋白質-核酸相互作用對解該系統也很重要。結構本身無法解決所有問題,在取代實驗數據之前,人工智能還有一段路要走。

也有讀者不同意Derek Lowe的觀點,認為“良好的結構預測將大大加快獲取經驗數據集的過程。”

一位讀者表示,“基於結構的設計將是一個限制因素——在一個難以獲得結構的環境中。在一個有 AlphaFold的世界中,情況不再如此。此外,可以再次運行AlphaFold,將一個小分子放入並重新折疊它周圍的蛋白質。20年前,在我攻讀博士學位期間,我們曾經使用sybyl 和autodock來做同樣的事情——坦率地說,這些軟件工具完全是垃圾。傳統的藥物設計就像盲人拄著拐杖一樣顫顫巍巍,通過基於結構的設計,我們現在可以看到。它(AlphaFold)以前不是藥物設計的重要組成部分,這一事實與未來如何發現新藥無關。”

有讀者認為,基於結構的藥物設計活動大大有助於降低失敗率。在AlphaFold缺乏實驗結構的情況下與分子動力學模擬等其他計算方法相結合,遠比傳統方法要好得多。

不論國內還是國外,學者們對AlphaFold的評價均是褒貶不一,對其在藥物研發中將產生的影響看法也不盡相同。

Derek Lowe的這篇文章,代表的是主流或者傳統藥企技術專傢,面對新技術時一種“本能性”的抵觸。

這種現象,和醫學影像AI出現時,醫生對AI的吐槽並無區別,本質上是兩種專業背景的碰撞和對抗。但是,現在的放射科醫生也逐漸接受AI幫他們找肺結節。

得到這個問題的答案也很簡單,從什麼角度對AlphaFold所代表的深度學習技術進行價值評估?

AlphaFold能否為藥物研發領域帶來革新性的變化,你會站在哪一邊?


相關推薦

2024-05-11

下哭柯潔的GoogleDeepMind公司,在Nature上公佈最他們新一代AlphaFold3模型。AlphaFold,這個聽起來有點像折疊屏手機型號的名字,是他傢專門預測蛋白質結構的新AI。生物體內幾乎所有的分子結構,它都可以預測。這意味著生物醫學研

2024-05-09

預測"所有生命分子"的結構。新模型AlphaFold3的工作將幫助醫學、農業、材料科學和藥物開發領域的研究人員測試潛在的發現。AlphaFold 以前的版本隻能預測蛋白質的結構。AlphaFold 3 不局限於此,它還能為 DNA、RN

2022-09-15

epmind首次發佈基於深度神經網絡的蛋白質結構預測數據庫AlphaFold,在蛋白質預測中實現最先進的性能;去年,AlphaFold2獲得98.5%的蛋白質預測率;前段時間,Deepmind又重磅發佈數據集更新,稱目前的AlphaFold已經預測幾乎所有已知的

2023-11-27

磅工作之後,在蛋白領域的又一突破性成果。該工作打破AlphaFold2等主流依賴 MSA 檢索模型的速度瓶頸,將蛋白結構預測速度平均提高數百倍,實現秒級別預測。該工作的發表也為產學研各界帶來使用門檻更低、適用范圍更廣的蛋

2023-04-25

司的科學傢在預測單一突變對蛋白質穩定性的影響方面對AlphaFold進行測試,該人工智能程序的預測與實驗結果相矛盾,駁斥它掌握終極蛋白質物理學的說法。斯科爾技術公司為高中生舉辦的生物信息學訓練營變成人類和人工智能

2022-07-29

3D結構,包括人體中所有的2萬種已知蛋白質。現在,這個AlphaFold蛋白質結構數據庫已經擴展到2億個,包括科學上已知的幾乎所有蛋白質。蛋白質是細胞的重要組成成分,執行著對生命至關重要的數不清的生物過程。它們由氨基

2023-04-12

支配宇宙基本力的理解,從而破譯外太空的奧秘。此前 AlphaFold (一款蛋白質結構預測模型)已經證明 AI 可以快速推進人類科學發現。在商業領域,GPT-5 的影響也將是深遠的。從自動化運營和優化供應鏈到生成新的商業模式,GPT

2024-03-13

法律又近一步。海外法律界人士早就註意到相關提案,有資深美國律師分析說:“美國參眾兩院的意見往往不統一。兩院同時提出同樣的提案極其罕見,歷史上幾乎都最後立法成功。”藥明康德是一傢CRO公司(醫藥研發合同外包

2022-09-21

,百度已在人工智能領域累計研發投入超1000億元。百度資深副總裁、總法律顧問梁志祥稱,百度高度重視自主創新和專利保護,建立完備的知識產權保護機制,激勵創新推動高質量知識產權創造。百度積累量、質領先的人工智

2024-09-06

快科技9月5日消息,今天市場研究機構TechInsights最新報告預測,蘋果公司有望在2025年超越三星,成為全球最大的智能手機制造商。TechInsights上調2024年和2025年全球智能手機出貨量的預測,將降息和通脹緩解下宏觀經濟前景改善的

2023-03-22

分析機構IDC預計,全球可穿戴設備市場在2022年首次收縮後,今年將恢復增長。雖然2023年第一季度的情況不會很好,預計出貨量會同比繼續下降,但今年餘下的時間應該有助於該行業實現6.3%的同比增長,出貨量預計將達到4.427億

2024-02-23

快科技2月22日消息,在今天舉辦的華為Pocket2發佈會上,華為常務董事、終端BGCEO、智能汽車解決方案BU董事長餘承東發表演講。餘承東表示,鴻蒙OS升級設備數量已達137款,流暢度提升20%,續航時間提升30分鐘。他還透露,今年秋

2024-03-08

周四(3月7日),全球信息技術研究和顧問公司Gartner發佈的最新預測顯示,隨著制造方法繼續降低生產成本,到2027年,純電動汽車的平均生產成本將低於同類的內燃機汽車。Gartner稱,在2024年,汽車制造商將繼續適應軟件和電氣

2023-05-17

續開發突破性的發明,包括可以預測蛋白質結構的AI模型AlphaFold。幾年前,蘇萊曼離開谷歌,與其他人共同創立一傢名為Inflection AI的創業公司,該公司最近推出第一款產品:一款名為Pi的個性化聊天機器人。蘇萊曼在谷歌工作的